九期一专注阿尔茨海默病发病研究成国内原创创新药物

频道: 健康新闻
2021-01-26 14:16

阿尔茨海默病( Alcheimer's disease, AD)是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,是老年期最常见的痴呆类型,约占老年期痴呆的50%~70%。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。

AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传,多于65岁前起病,最常见的是位于21号染色体的淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein,APP)基因、位于14号染色体的早老素1( presenilin 1 ,PS1)基因及位于1号染色体的早老素2( presenilin 2, PS2)基因突变。对于占90%以上的散发性AD,尽管候选基因众多,目前认为载脂蛋白E( apolipoproteinE,APOE)基因最为有关。APOEe4携带者是散发性AD的高危人群,研究显示携带一个APOEe4等位基因的人群,其罹患AD的风险约为正常人的3.2倍,而携带有两个APOEe4等位基因的人群,其罹患AD的风险约为正常人的8-12倍。

阿尔茨海默病作为一种典型的神经退行性疾病,尽管发现已有百余年的历史,但其发病机制仍然不十分清楚。截至目前,有关参与AD发生发展的假说多达30余种,包括大家熟知的Aβ沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。

近年随着生命科学的飞速发展,不断拓展业界对AD发病复杂机制的深度认知,2015年弗吉尼亚大学的神经学家Jonathan Kipnis团队在Nature上发文指出,大脑中“排污管”脑膜淋巴管障碍导致的脑实质中Aβ沉积是AD发病的重要原因;2018年6月,西奈山医学院研究人员用大数据和无偏见(unbiased)系统研究体系,发现病原体参与AD的发生发展,证明人类疱疹病毒6A (HHV-6A) 和 7 (HHV-7)与AD的关联最为密切。

而肠道菌群失衡与AD发生发展的关联性研究正在成为业界高度关注的热点话题,有研究发现AD患者肠道菌群失调引起促炎菌群增加,进而导致大脑炎症因子水平升高,引发神经退行性疾病;实验动物则显示,AD小鼠肠道菌群的组成与健康小鼠不同,进一步研究发现无菌状态下的AD模型小鼠的大脑Aβ比AD模型小鼠显著减少,这表明肠道菌群可影响Aβ沉积而影响AD病程进展。

与复杂的发病机制相对应的是阿尔茨海默病药物研发面临的巨大挑战。2018年美国药品研究与制造商协会(PhRMA)报告指出,尽管已付出了巨大的科学努力,截至2018年底也仅有6种AD药物获美国FDA批准上市,分别为:1993年批准他克林;1996年批准多奈哌齐;2000年批准卡巴拉汀;2001年批准加兰他敏;2003年批准盐酸美金刚;2014年批准美金刚/多奈哌齐复方制剂。在1998-2017年期间,全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败,仅有4种药物成功上市,换言之,每37种药物中只有1种药物能获得成功,即临床成功率仅为2.7%。

最新有可能通过FDA批准的药物为我国原创阿尔茨海默病药物甘露特纳胶囊(GV-971)。甘露特钠胶囊是去年在我国上市的原创新药,不同于现有药物,该药通过靶向脑-肠轴发挥其治疗AD的作用。系统研究发现甘露特钠胶囊通过重塑肠道菌群平衡,降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生,降低外周及中枢炎症,减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。除了靶向调节肠道菌群失衡外,GV-971还能直接透过血脑屏障,通过多位点、多片段、多状态地捕获Aβ,抑制Aβ聚集体的形成,并使已形成的聚集体解聚。GV-971这种独特作用机制的阐明为该药3期临床试验的显著有效性与安全性提供了重要的科学依据。

目前甘露特纳胶囊国际多中心三期临床试验IND已经获得美国FDA批准,该研究有望为AD的治疗带来“中国方案”,填补AD治疗领域内全世界17年没有新药上市的空白。值得肯定的是,该药物的科研成果为阐明AD复杂疾病的发病机制提供了全新研究视角,并为抗AD复杂疾病的药物研发提供了全新干预策略。



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