对付肿瘤细胞人类找对了路

频道: 医学前沿
2019-02-25 08:05

不久前揭晓的2018年诺贝尔生理或医学奖颁给了免疫检查点(PD-1和CTLA-4)的发现。这是自2015年美国前总统卡特宣布PD-1免疫疗法治愈了他的黑色素瘤之后,PD-1第二次被镁光灯聚焦。

和艺人的星途很像,如果说之前大火,PD-1还是青涩的“最具潜力”,那么此次再火它已经成为资深的“最具实力”。相关资料显示,美国FDA截至今年初批准上市的PD-1/PD-L1抗体药物已达5种,包括知名的“O药”“K药”,以及罗氏的Tecentrip、辉瑞和德国默克生产的Bavencio以及英国和瑞士阿斯利康生产的Imfinzi。

据医药巨头发布的财报显示,“K药”销售额从2015年第一季度的0.8亿美金增长为2018年第二季度16.67亿美金,“O药”则从2015年第一季度的0.7亿美金增长到2018年第二季度的16.27亿美金。PD-1免疫检查点抑制剂的治疗实力从销售量可见一斑。

对付肿瘤细胞,人类似乎找对了路。“免疫检查点抑制剂”这一治癌新战术,究竟是如何运转的?人类是不是能够就此终结肿瘤的发生呢?

免疫检查点抑制 撕下肿瘤细胞的“羊皮”

此次诺贝尔生理或医学奖的获奖者有两位,他们分别是来自美国德克萨斯大学安德森癌症中心的詹姆斯·艾利森为教授,他首次发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞,去攻击癌细胞,他还首次研发出了用于免疫肿瘤疗法的CTLA-4抗体;以及日本京都大学教授本庶佑,他首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因,其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。

由于PD-1抗体药物大获成功,与其一起获奖的CTLA-4显得有些默默无闻,事实上CTLA-4抗体药物早在2011年便被美国FDA批准,但截至目前获批上市的也只有BMS(美国百时美施贵宝)的Ipilimumab一种药物,其他临床试验中的药物由于临床表现不佳,还没有获批上市。

CTLA-4和PD-1,这两个字母差别很大的名词究竟有什么联系?为什么会凑在一起获奖?

“他们都是免疫检查点。”上海海洋大学特聘教授、比昂生物创始人杨光华说,将这个名词拆分出“免疫”“检查点”两个词来看,会更好理解。“免疫”说明存在于免疫反应系统中,“检查点”可以理解为交警设立的“检查点”,体内细胞会被免疫系统巡查,对上了“暗号”就认为是“自家人”,放行;对不上“暗号”,就识别为“坏蛋”,才会启动机体免疫反应,T淋巴细胞对癌细胞发起“围攻”,消灭它们。

可以理解为,PD-1或CTLA-4是机体进化出来防止淋巴细胞对“自我”进行杀戮,而只消灭“非我”。也正因为如此,很多免疫学专家将免疫的本质认定为是“自我”和“非我”的识别。

问题来了,“检查点”的机制被肿瘤细胞“军团”获悉。“肿瘤细胞是一类非常狡猾的细胞,它们会使出浑身解数逃逸。”杨光华说,在与免疫系统的较量中,经过千万年的进化,它们披上“伪善的羊皮”让自己不被识别。

让癌细胞显得伪善的“羊皮”被称为“配体”。例如,其中PD-1的配体是PDL-1,T细胞上的PD-1要来检查癌细胞,癌细胞把PDL-1的小手伸出来,连连说“友军友军”,T细胞一验证,就对它们睁一眼闭一眼了。

科学研究表明,PD-L1(PD-1配体)在肿瘤组织比正常组织表达明显升高,并且在多数肿瘤细胞表面表达,包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌等,而降低PD-1的表达水平可提高患者的总体生存率。也就是说,肿瘤细胞让自己的细胞表面大量表达能让“检查点”扫描后不示警的蛋白,显出“友善”的面目,麻痹了T细胞。而上市的相关抗体药物就是通过抑制T细胞的这个“检查点”,让它不被“友善的羊皮”蒙蔽,进而对肿瘤细胞实施攻击。

抗癌之路拐了3道弯 干预越来越有效

“现在肿瘤的发生率越来越高,另外一方面肿瘤长期生存的机会越来越多。”中国科学院院士、细胞生物学家张学敏表示,随着人们对肿瘤研究的深入,对癌症的干预将越来越有效。

从放疗、化疗到靶向治疗再到如今的免疫治疗,是基于人们对肿瘤发生的机制的认识的变化。“大多数病人生病以后会问自己、也要问医生:为什么会得肿瘤?这也是科学研究要回答的问题。”张学敏解释,肿瘤治疗的阶段大致分为3段:很早之前,人们认识到肿瘤长得特别快,是细胞增殖周期出了问题,因此化疗药物基于阻断肿瘤细胞周期的生长路径;后来又认识到肿瘤是基因突变的问题,因此发明了靶向药,通过抑制基因表达控制肿瘤细胞,靶向药品有很好的效果,但仍然不能解决肿瘤;后来发现肿瘤在免疫系统中能够“逃逸”“遁走”“隐形”,免疫系统识别不了它们,人们就开始探究为什么识别不了呢?发现以PD-1为代表的免疫检查点把T细胞识别的通路给阻断了。然后,科学家就研发出有抑制作用的抗体对抗它,后来证明有效。



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