组蛋白威力大过DNA控制生命进程“球局”

频道: 医学前沿
2019-02-25 08:05

或许因为DNA的光环太过璀璨,组蛋白生命活动的控制威力始终“灯下黑”。很早人们便发现,DNA缠绕在组蛋白八聚体上,进而构成染色质,然而,直到1996年前后,一直被认为是结构“边角料”的组蛋白才被发现也坐在掌控生命王朝的“金交椅”上。

犹如“美式普尔”桌球上己方的8枚关键球,组蛋白八聚体此前被认为是坐等击打的“呆球”,事实却是,它们通过位置、角度(甲基化、乙酰化)等变换,牵引着DNA这根“球杆”的活动,进而控制生命进程的“球局”。而两位美国科学院院士、表观遗传学领域的开创者大卫·阿里斯和迈克尔·格伦斯坦直击“黑8号”落袋,开创性地证明了基因表达受组蛋白化学修饰影响。

此前不久,他们因此项研究获得2018年拉斯克奖基础医学奖。在2018年诺贝尔生理医学奖公布前,无数的预测版本中,阿里斯和格伦斯坦也一直是名单中的热门人选。错过了今年的诺贝尔奖,下一届得主会不会是他们?了解组蛋白的影响力,或许能有所判断。

不是“杆击球”而是“球引杆”

在真核生物的细胞核中,DNA并非散乱堆放,而是每147个碱基对缠绕一组组蛋白,绕行约1.65圈,为一个重复单元,被称为“核小体”。

就好像乐高玩具的组件,核小体和其他配件一起,通过大量的“拼插”“缠绕”,最终构成松散的染色质或者致密的染色体。

在示意图中,组蛋白经常被画成小球,8个一组成为“线轴”,用来缠绕DNA。人们一直认为组蛋白存在的意义,只是做为DNA的“支架”,并无实际功效。但1996年之后,这种观点开始受到质疑。事实上,越来越多地研究表明,不只调控基因有“开关”的功能,很多非基因的控制元件也在基因调控中发挥关键作用,组蛋白的调控力就是其中之一。

显然,将组蛋白刻画成呆板的“线轴”完全忽略了它“活动”的能力。事实上,它们能退、能进、能守,两位获奖科学家从不同角度证明了组蛋白对DNA的表达有着掌控实力,揭开了一个先前隐藏的基因调控机制。上世纪80年代开始,格伦斯坦就通过对酵母的遗传研究,确立了组蛋白和核小体在活体转录调控和染色体分离中的功能,并证明组蛋白极大地影响活细胞内的基因活动,为理解特定氨基酸在这一过程中的关键作用奠定了基础。而阿里斯在四膜虫中发现了一种酶,能够将特定的化学基团连接到组蛋白中的特定氨基酸上。这种组蛋白修饰酶被证明是一种已知的转录共激活物。

让冷僻的染色质研究热门起来

“我拜访的所有果蝇实验室都对染色质研究毫无兴趣。”阿里斯回忆了上世纪70年代自己博士毕业后研究方向受挫的经历,无奈之下,即使连四膜虫的英文单词怎么拼都还不知道,他仍然接受了同事研究四膜虫的建议。

而格伦斯坦在拉斯克基金会制作的一段视频中说:“我进入这个领域的时候,每个人都在研究基因活性,我想研究组装材料。我不想走别人的路。”

涉足鲜有人研究的领域,材料获得、研究方法都必须原创。阿里斯在回忆录中写道,除了繁琐海量的在数百种银染凝胶实验中跟踪乙酰基转移酶活性的研究外,团队还独创了乙酰基转移酶胶内检测技术,直接在分离胶内检测酶的活性高低,将实验效率大大提升。

最终,阿里斯勉为其难选择的四膜虫成为研究得以成功的“福星”。四膜虫中的组蛋白乙酰基转移酶碰巧拥有比其他很多模式动物高很多倍的酶活性,很方便做体外酶活实验,如果是在其他细胞中纯化出的酶,未必会有如此结果。

随后,四膜虫中的乙酰基转移酶被分离获得,并与麻省理工学院学者在酵母中获得的有转录激活功能的因子同源匹配成功。不久之后,哈佛大学等学者也在哺乳动物体内找到了乙酰基转移酶,进一步证明组蛋白乙酰化对基因作用的“掌控力”,也使得人们认识到这一领域的重要性,科学界对于染色质的研究开始兴旺起来。

组蛋白的掌控力靠“密码”发指令

“人的基因组含30亿个碱基对,像一座延绵的万里长城。去哪个城台垛口去呢?需要特定记号,而担任标记作用的就有组蛋白乙酰化酶。以乙酰化为代表的记号能通过特定结构域的识别,将调控因子靶向招募到特定基因组区域。”曾与阿里斯有过深度学术交流的清华大学教授李海涛解释,首先要有组蛋白的变化,而它们通过甲基化、乙酰化等化学修饰承载和传递信息,“组蛋白乙酰化就是最早一类被研究的‘密码’,这种密码传递出的指令调控着基因表达。”



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